Sprawdź nas:
Ekspresja mikrodystrofiny. Porównanie badań terapii genowych DMD
Obecnie najwięcej mówi się o trzech terapiach genowych z mikrodystrofiną dla chorych na DMD, które dobrze rokują na przyszłość. Każda z nich jest obecnie na innym etapie, ale są dość blisko punktu końcowego, aby można było za jakiś czas mówić o trzech równorzędnych lekach. Czy rzeczywiście równorzędnych?
Na polu bitwy widzimy trzy firmy, które intensywnie pracują nad terapiami genowymi z mikrodystrofiną. Sarepta, Pfizer, RegenXBio. Wydaje się, że rok 2024 może być dla tych firm kluczowy. Sarepta stara się o pełną aprobatę leku Elevidys od FDA i rozszerzenie terapii o kolejne grupy wiekowe, a priorytetowe badania wprowadzane są w Europie (przy współpracy z Roche, badanie ENVOL dla 2-4 latków). Pfizer, po dość burzliwych początkach (w wyniku podania leku w pierwszych fazach zmarło dziecko) i zmianach w badaniach, ma zamiar w połowie roku przedstawić najważniejszy raport z III fazy prób pod nazwą CIFFERO przyjętego leku PF-06939926 (fordadistrogene movaparvovec). Natomiast RegenXBio na początku marca podał dane z prób I/II fazy, gdzie przyjęty lek RGX-202 osiągnął całkiem dobre rezultaty. W połowie roku firma ma przejść do kluczowego testu, czyli III fazy.
Dlaczego mikrodystrofina to gorący temat dla środowiska DMD? Głównie dlatego, że są to potencjalne leki dla każdego typu mutacji DMD. Są oczywiście wyjątki, a które dotyczą poszczególnych egzonów w całym 79-częściowym łańcuchu, w których wektory AAV dostarczające skróconą wersję dystrofiny mogą nie do końca dobrze działać, a jednocześnie mogą powodować większe skutki uboczne. Bardziej narażone są osoby, u których delecja lub duplikacja występuje w początkowych egzonach.
Z publikowanych niedawno badań REGENXBIO, wykazuje obiecujące dane. Czy jest czym się cieszyć, skoro tak samo mieliśmy nadzieję na Elevidys od Sarepty? Warto porównać dane na etapie badań I/II fazy. Spróbuję to przedstawić. Jednocześnie chcę zaznaczyć, że nie mam wiedzy biologicznej i genetycznej, więc wszystko co tu przedstawiam widzę własnym okiem i rozumem. Mogę się w pewnych kwestiach mylić, ale chciałbym zwyczajnie przedstawić dane. Z drugiej strony przedstawione niżej dane są w ujęciu medycznym, czyli dla zwykłego śmiertelnika ten artykuł nie będzie ciekawy a z pewnością mało zrozumiały (ja też mam problem z odczytaniem zawartych informacji, które publikują producenci). Warto, aby ktoś pokusił się o przedstawienie danych w sposób "łopatologiczny", np. Porównując lek nr 1, nr 2 i nr 3 dziecko ma siłę przejść określony dystans w określonym czasie... może podnieść rękę na określoną wysokość, itp.
Dystrofina i mikrodystrofina w DMD. O co chodzi?
Dystrofia mięśniowa Duchenne’a jest chorobą genetyczną, wynikającą z mutacji w genie DMD, co powoduje zmiany w strukturze białka zwanego dystrofiną. Ta dystrofina utrzymuje strukturę komórek mięśniowych. Bez niej sypie się wszystko. DMD to progresywna choroba, która nie daje o sobie znać na początku życia dziecka, dopiero później jest to zauważalne - często za późno, co spowalnia podjęcie odpowiedniej decyzji w postaci doraźnego leczenia (kortykosteroidy, fizjoterapia, suplementacja). Mikrodystrofina to krótsza i częściowo funkcjonalna forma jednego z białek strukturalnych komórek mięśniowych – dystrofiny. Firmy posiłkują się odpowiednim adenowirusem, w którym występuje serotyp niosący skrócony gen ludzkiej dystrofiny. U każdego producenta ten adenowirus jest inny, działa podobnie, ale różnica jednak jest…
Poniżej, jak wygląda dystrofina u zdrowej osoby
Tak wygląda dystrofina u chorego na Beckera
Tak prezentują się skrócone wersje dystrofiny:
Pfizer
Sarepta
RegenXBio
Porównanie procentowe poszczególnych terapii genetycznych DMD w początkowych fazach testów
PFIZER w 2020 roku opublikował wyniki badań z nowej fazy 1b terapii genowej u ambulatoryjnych chłopców z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD) wspierają awans do kluczowego badania fazy 3.
Za pomocą testu LCMS ustalono „normalne” stężenia dystrofiny w celu porównania z wynikami drugorzędowego punktu końcowego u pacjentów. Te „normalne” poziomy referencyjne ustalono na podstawie zbiorczych biopsji mięśni szkieletowych z 60 próbek pediatrycznych. W badaniu fazy 1b nowe wyniki biopsji otwartych mięśnia dwugłowego u 3 pacjentów w kohorcie otrzymującej małą dawkę wykazały, że średni procent prawidłowej dystrofiny po 12 miesiącach wynosił 24,0%. W przypadku 3 pacjentów w kohorcie otrzymującej duże dawki, dla których dostępne są dane z 12 miesięcy, średni procent prawidłowej dystrofiny po 12 miesiącach wyniósł 51,6%. Porównania pomiędzy pomiarami wyjściowymi i po leczeniu były istotne (p < 0,005 po 2 miesiącach [N=9] i p < 0,05 po 12 miesiącach [N=6]). Wzrost poziomu dystrofiny obserwowany po 2 miesiącach utrzymywał się na ogół po 12 miesiącach, a u 5 z 6 chłopców wykazano wzrost stężenia mini-dystrofiny pomiędzy 2 a 12 miesiącem.
Nowe wyniki biopsji otwartych mięśnia dwugłowego ramienia przy obu poziomach dawek przy użyciu zaktualizowanej platformy cyfrowej oraz analizy przy użyciu nowego algorytmu obrazowania ilościowego wykazują immunofluorescencję dystrofiny, mierzoną jako odsetek włókien mięśniowych wykazujących ekspresję dystrofiny. Spośród 3 pacjentów w kohorcie otrzymującej niską dawkę średni procent dodatnich włókien wynosił 28,5% po 2 miesiącach i 21,2% po 12 miesiącach. Spośród 6 pacjentów w kohorcie otrzymującej dużą dawkę średni odsetek włókien dodatnich po 2 miesiącach wyniósł 48,4%. W przypadku 3 pacjentów w kohorcie otrzymującej dużą dawkę, dla których dostępne są dane z 12 miesięcy, średni procent dodatnich włókien wyniósł 50,6% po 12 miesiącach.
SAREPTA w 2021 roku podała wyniki z pierwszego kluczowego badania ENDEAVOR / SRP-9001-103 (Study 103). W otwartym badaniu 20 uczestników w wieku od czterech do siedmiu lat podano pojedynczy wlew SRP-9001 w dawce 1,33 x 1014 vg/kg. W biopsjach mięśni od pierwszych 11 pacjentów pobranych 12 tygodni po leczeniu zaobserwowano następujące wyniki:
Wszyscy pacjenci wykazali silną transdukcję, ze średnią ekspresją mikrodystrofiny wynoszącą 55,4% normy, jak zmierzono metodą Western blot. Poziom dystrofiny mięśniowej wykazał średnio 70,5% (wartość wyjściowa 12,8%) włókien mięśniowych wykazujących ekspresję mikrodystrofiny po 12 tygodniach ze średnią intensywnością w sarkolemmie wynoszącą 116,9% (wartość wyjściowa 41,0%) w porównaniu z normalnymi biopsjami, jak zmierzono metodą immunofluorescencji. Porównania pomiędzy pomiarami wyjściowymi i po zabiegu były istotne statystycznie (p=0,001 dla włókien dodatnich i p=0,002 dla intensywności). Średnia liczba kopii genomu wektora na jądro osiągnęła 3,87.
W porównaniu z dobraną historią kohorty osoby z Duchennem, które otrzymały SRP-9001, osiągają lepsze wyniki w skali NSAA lub wykazują stabilizację wyników NSAA, w sytuacjach, w których spodziewano by się spadku. Wyniki funkcjonalne Badania 103, już po 6 miesiącach od leczenia, dają dodatkową pewność, że jest możliwość potwierdzenia efektu leczenia za pomocą SRP-9001 w miarę postępów w kluczowym badaniu fazy 3 EMBARK.
REGENXBIO w 2024 roku przedstawił badania z programu AFFINITY. W nowych danych uzyskanych od pierwszego pacjenta w wieku 12,1 lat, który otrzymał RGX-202 w dawce 2., zmierzona ekspresja mikrodystrofiny RGX-202 wyniosła 75,7% w porównaniu z grupą kontrolną po trzech miesiącach. Po dziesięciu tygodniach zaobserwowano zmniejszenie w porównaniu z wartością wyjściową poziomu kinazy kreatynowej (CK) w surowicy o 77%.
Wszyscy czterej pacjenci, w przypadku obu poziomów dawek, którzy ukończyli trzymiesięczne oceny badania, wskazują zachęcający wzrost ekspresji mikrodystrofiny RGX-202 i zmniejszenie poziomu CK w surowicy w stosunku do wartości wyjściowych, co potwierdza dowody poprawy klinicznej.
Poziom mikrodystrofiny RGX-202 mierzono zautomatyzowaną i precyzyjną metodą Western blot (Jess), a porównywalne wyniki potwierdzono autorską metodą chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS). Podwyższone poziomy CK są związane z uszkodzeniem mięśni i są jednakowo podwyższone u pacjentów z chorobą Duchenne’a. Wśród pacjentów w wieku od 8 do 11 lat w chwili badania przesiewowego poziom ekspresji mikrodysytrofiny RGX-202 (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) po trzech miesiącach od podania RGX-202 był wyższy w dawce poziomu 2. Dane pacjenta przedstawiono poniżej.
RegenXBio jest na dobrej drodze, aby ich badania potoczyły się sprawnie i szybko, jak to miało miejsce w przypadku Sarepty. Tu też otrzymano oznaczenie szybkiej ścieżki oraz możliwość prowadzenia badań klinicznych za zgodą FDA, co umożliwi efektywny rozwój RGX-202 od fazy klinicznej do gotowości komercyjnej. Natomiast w przypadku Pfizer, ostatnia wzmianka na ich stronie o badaniu mikrodystrofiny dla DMD jest z 2020 roku. Możliwe, że nie chcą wyprzedzać faktów i szykują się na rzetelne przedstawienie wyników końcowej III fazy w drugiej połowie 2024, co umożliwi im drogę do zatwierdzenia terapii przez FDA.
Ponadto powoli startuje czwarty kandydat na terapię z mikrodystrofiną - Solid Bioscencies i jego SGT-003. Są oni jednak dopiero w początkowej fazie testów. Zakończyli badania przedkliniczne i szykują się do I fazy.
Masz pytania, sugestie? Napisz do nas: razem@bracia29.pl
Zapraszamy również do zapisania się do newslettera, który co wieczór w sobotę ląduje na Waszych skrzynkach :)
Wesprzyj Tymona i Kajetana w walce z DMD
DMD to również walka z czasem. Zanim powstanie odpowiedni lek na zatrzymanie degradacji mięśni musimy utrzymywać chłopców w jak najlepszej kondycji fizycznej i psychicznej. Szczególnie ważne są ćwiczenia i terapie wspomagające, które pobudzają mięśnie i przedłużają ich żywotność.
Obecnie mieszkamy w Belgii, gdzie mamy nadzieję na udział w badaniach genetycznych oraz lepszą opiekę medyczną dla chłopców z ukierunkowaniem na Dystrofię Mięśniową Duchenne'a. Tu też liczymy się z kosztami.
Wpłat darowizn można kierować na konto: „Fundacja Avalon - Bezpośrednia Pomoc Niepełnosprawnym“ BGŻ BNP Paribas Bank Polska S.A.
Nr konta: 62 1600 1286 0003 0031 8642 6001
Tytułem: Sławiński, 17052
1,5% podatku w zeznaniu PIT wpisz numer KRS: 0000270809
W rubryce INFORMACJE UZUPEŁNIAJĄCE wpisz: Sławiński, 17052
BĘDZIEMY WDZIĘCZNI ZA KAŻDĄ OKAZANĄ POMOC!
Szczegóły odnośnie przekazania 1,5% oraz innych form pomocy dla Braci w profilu fundacji Avalon.
Robert
_______________________
Źródła:
https://regenxbio.gcs-web.com/static-files/94c9577f-b794-41e9-b3fd-0f7143be51b5